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內(nèi)容簡介

　　本書是一部關(guān)于抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)、方法和策略及其應(yīng)用的著作，按照內(nèi)容分為六個部分，前三部分為抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)過程中所涉及的主要實驗技術(shù)方法與虛擬藥物篩選技術(shù)方法，后三部分為基于實驗技術(shù)方法和計算技術(shù)方法的抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。每一部分又按章節(jié)進行介紹，自成體系。對于每一具體實驗技術(shù)方法，首先介紹其目的和原理，操作步聚和結(jié)果評價，改進的關(guān)鍵內(nèi)容及廣泛的文獻資料。計算技術(shù)方法涉及數(shù)據(jù)資源、不同維度的虛擬篩選方法及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)方法，基本反映了當(dāng)前常用的和先進的計算方法，對于年青的學(xué)者有一定的參考意義?；诳共《緦嶒灱夹g(shù)方法和計算方法，我們選擇了三個方面的研究成果，分別為靶向病毒蛋白的藥物發(fā)現(xiàn)與抗病毒藥效研究，靶向宿主關(guān)鍵蛋白的藥物發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)抗病毒藥效機制研究和基于虛擬篩選與網(wǎng)絡(luò)計算的抗病毒藥物發(fā)現(xiàn)與藥效確證研究，以期發(fā)揮拋磚引玉的效果。本書實驗與計算相結(jié)合，應(yīng)用于抗病毒藥物的發(fā)現(xiàn)研究，不僅可以提高藥物發(fā)現(xiàn)的速度，降低研發(fā)成本，還可以提高藥物發(fā)現(xiàn)的幾率，縮短藥物研發(fā)周期。更重要的是，這種實驗與計算相結(jié)合的模式，同樣適用于其他疾病的藥物發(fā)現(xiàn)。本書旨在為藥理學(xué)家、信息學(xué)家和工作在一線的實驗藥理學(xué)和計算藥理學(xué)領(lǐng)域的有關(guān)工作人員提供幫助，同時也可以使讀者通過本書認識抗病毒藥理學(xué)實驗方法、計算機輔助藥物發(fā)現(xiàn)方法的概況。因此，本書不僅適合于從事抗病毒藥理學(xué)研究的專業(yè)人員，也可以為醫(yī)藥院校的學(xué)生、從事藥物研發(fā)研究以及其他相關(guān)的生命科學(xué)工作人員提供參考。

作者簡介

　　劉艾林博士，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所研究員，博士生導(dǎo)師。本科畢業(yè)于廈門大學(xué)化學(xué)系，碩士畢業(yè)于南開大學(xué)化學(xué)系，博士畢業(yè)于澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院。2018年-2019年在美國Purdue University藥學(xué)院訪問學(xué)習(xí)。1998年-2000年參與國家藥物篩選中心的籌建工作，并其中工作至今。主要研究方向為抗感染疾病新藥發(fā)現(xiàn)與機制研究，防治神經(jīng)退行性疾病新藥發(fā)現(xiàn)與機制研究，中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及藥物信息學(xué)研究。針對流感病毒、冠狀病毒等病毒感染性疾病，本研究團隊建立了一系列藥物篩選模型，發(fā)現(xiàn)了一批抗病毒活性化合物和有效提取物，其中有些候選物已開展了深入的臨床前藥效評價與機制研究，為進一步研發(fā)奠定基礎(chǔ)。承擔(dān)完成“十一五”、“十二五”、“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項及國家自然科學(xué)基金項目和省部級項目等20余項，參與完成國家級、省部級等各類項目20余項。以第一作者或通訊作者發(fā)表研究論文120余篇。參與編寫專著20余部。申請發(fā)明專利50余項。參與完成的研究成果曾獲北京市科學(xué)技術(shù)獎2項，獲中華醫(yī)學(xué)科技獎3項。曾獲國家科技基礎(chǔ)條件平臺和國家人口健康科學(xué)數(shù)據(jù)中心“優(yōu)秀指導(dǎo)教師獎”、“突出貢獻獎”等個人獎多項。

圖書目錄

緒論1
第一部分　病毒制備實驗技術(shù)方法
第一章　雞胚培養(yǎng)法 11
第一節(jié)　概況 11
第二節(jié)　接種技術(shù) 11
第二章　動物接種法16
第一節(jié)　概況 16
第二節(jié)　動物接種16
第三節(jié)　樣本的收集與處理 17
第三章　組織培養(yǎng)法20
第一節(jié)　概況 20
第二節(jié)　單層細胞培養(yǎng)20
第三節(jié)　類器官培養(yǎng) 23
第四章　空斑及空斑減少中和試驗 27
第一節(jié)　概況 27
第二節(jié)　材料 27
第三節(jié)　空斑滴定試驗28
第四節(jié)　空斑減少中和試驗 28
第五章　紅細胞凝集及凝集抑制試驗 30
第一節(jié)　概況 30
第二節(jié)　紅細胞懸液制備30
第三節(jié)　紅細胞凝集試驗33
第四節(jié)　紅細胞凝集抑制試驗36
第五節(jié)　紅細胞凝集抑制試驗抗體檢測39
第二部分　新藥發(fā)現(xiàn)與藥理學(xué)評價
抗病毒藥物研發(fā)原理：快速發(fā)現(xiàn)技術(shù)與應(yīng)用實踐
X
第六章　流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制活性評價47
第七章　流感病毒內(nèi)切酶抑制活性評價 50
第八章　流感病毒血凝素抑制活性評價 53
第九章　宿主關(guān)鍵蛋白 CLK1抑制活性評價56
第十章　新型冠狀病毒 3CLpro抑制活性評價59
第十一章　病毒誘導(dǎo)的細胞病變效應(yīng)抑制活性評價61
第十二章　流感病毒感染小鼠模型及藥效評價65
第十三章　RT-PCR檢測技術(shù)68
第十四章　炎癥因子檢測72
第三部分　虛擬篩選與網(wǎng)絡(luò)計算方法
第十五章　虛擬篩選的計算資源介紹 77
第一節(jié)　引言 77
第二節(jié)　化合物庫資源78
第三節(jié)　靶標(biāo)庫資源 90
第四節(jié)　虛擬篩選在線工具 96
第十六章　基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選 103
第一節(jié)　引言 103
第二節(jié)　分子對接103
第三節(jié)　分子動力學(xué)模擬107
第四節(jié)　全新藥物設(shè)計 110
第十七章　基于配體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選 114
第一節(jié)　引言 114
第二節(jié)　2D/3D相似度搜索 114
第三節(jié)　藥效團搜索 118
第四節(jié)　機器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)120
第十八章　基于網(wǎng)絡(luò)方法的虛擬篩選 128
第一節(jié)　引言 128
第二節(jié)　網(wǎng)絡(luò)近鄰法 129
第三節(jié)　其他網(wǎng)絡(luò)方法129
第十九章　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)方法 132
第一節(jié)　引言 132
第二節(jié)　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)理論132
第三節(jié)　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)常見數(shù)據(jù)庫、軟件及分析方法133
第四節(jié)　網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究實踐流程 139
第四部分　靶向病毒蛋白的藥物發(fā)現(xiàn)
第二十章　流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA）抑制劑高通量篩選模型的建立與應(yīng)用145第一節(jié)　引言 145第二節(jié)　流感病毒 NA抑制劑篩選模型的建立 146第三節(jié)　流感病毒 NA抑制劑的高通量篩選154
第二十一章　流感病毒 RNA聚合酶的內(nèi)切酶抑制劑篩選模型的建立與新藥
　　　　　　發(fā)現(xiàn) 158
第一節(jié)　引言 158
第二節(jié)　流感病毒 RNA聚合酶的內(nèi)切酶抑制劑高通量篩選模型的建立158
第三節(jié)　PA抑制劑的理性篩選與新藥發(fā)現(xiàn)163
第四節(jié)　討論與結(jié)論 167
第二十二章　細皺香薷中抗流感病毒活性成分的提取分離與活性評價169
第一節(jié)　引言 169
第二節(jié)　細皺香薷中抗流感病毒活性成分的提取分離與結(jié)構(gòu)鑒定 169
第三節(jié)　抗流感病毒有效成分的評價172
第四節(jié)　討論與結(jié)論 175
第二十三章　蘇木中抗流感病毒活性成分的提取分離與活性評價177
第一節(jié)　引言 177
第二節(jié)　蘇木中抗流感病毒活性成分的提取分離與結(jié)構(gòu)鑒定177
第三節(jié)　抗病毒有效成分的評價180
第四節(jié)　討論與結(jié)論 182
第二十四章　猴耳環(huán)等中藥中抗流感病毒活性成分研究 184
第一節(jié)　引言 184
第二節(jié)　猴耳環(huán)中抗流感病毒活性成分研究184
第三節(jié)　虎杖中抗流感病毒活性成分研究 187
第四節(jié)　買麻藤中抗流感病毒活性成分研究189
第五節(jié)　甘草中抗流感病毒活性成分研究 191
第二十五章　黃酮類化合物作為流感病毒 NA抑制劑的構(gòu)效關(guān)系分析 195
第一節(jié)　引言 195
第二節(jié)　黃酮類化合物抗流感病毒活性評價195
第三節(jié)　黃酮類化合物抑制 NA的構(gòu)效關(guān)系分析201
目　　錄
第四節(jié)　討論與結(jié)論 202
第二十六章　臨床常用中成藥體外抗流感病毒作用再評價 206
第一節(jié)　引言 206
XII
第二節(jié)　臨床常用中成藥流感病毒 NA抑制活性評價 206
第三節(jié)　細胞水平抗流感病毒活性評價209
第四節(jié)　討論與結(jié)論 211
第五部分　靶向宿主蛋白的藥物發(fā)現(xiàn)
第二十七章　宿主蛋白 CLK1抑制劑篩選模型的建立與新藥發(fā)現(xiàn)215
第一節(jié)　引言 215
第二節(jié)　宿主蛋白 CLK1抑制劑篩選模型的建立 216
第三節(jié)　CLK1抑制劑的抗流感病毒活性221
第二十八章　圍涎素體內(nèi)抗流感病毒藥效及其作用機制研究 225
第一節(jié)　引言 225
第二節(jié)　圍涎素體內(nèi)抗流感病毒藥效225
第三節(jié)　圍涎素抗流感病毒機制研究230
第六部分　基于虛擬篩選與網(wǎng)絡(luò)計算的藥物發(fā)現(xiàn)
第二十九章　基于機器學(xué)習(xí)的流感病毒 NA抑制劑預(yù)測模型的建立與新藥發(fā)現(xiàn)241
第一節(jié)　引言 241
抗病毒藥物研發(fā)原理：快速發(fā)現(xiàn)技術(shù)與應(yīng)用實踐
第二節(jié)　NA抑制劑預(yù)測模型的建立241
第三節(jié)　NA抑制劑的預(yù)測與活性 250
第四節(jié)　討論與結(jié)論 252
第三十章　基于機器學(xué)習(xí)的新型冠狀病毒 3CLpro抑制劑的發(fā)現(xiàn)與體外抗病毒
　　　　　活性驗證254
第一節(jié)　引言 254
第二節(jié)　新型冠狀病毒 3CLpro抑制劑預(yù)測模型的建立254
第三節(jié)　3CLpro抑制劑的預(yù)測與實驗驗證260
第四節(jié)　討論與結(jié)論 265
第三十一章　基于網(wǎng)絡(luò)鄰近法和宿主 -病毒相互作用組的抗流感病毒藥物發(fā)現(xiàn)267
第一節(jié)　引言 267
第二節(jié)　基于網(wǎng)絡(luò)鄰近法和宿主 -病毒相互作用組的抗流感病毒藥物發(fā)現(xiàn)267
第三節(jié)　苗頭藥物體外抗流感病毒活性評價270
第四節(jié)　苗頭藥物抗流感病毒的初步機制研究276
第五節(jié)　討論與結(jié)論 280
第三十二章　基于網(wǎng)絡(luò)鄰近法和宿主 -病毒相互作用組的抗新型冠狀病毒藥物
　　　　　　發(fā)現(xiàn) 282
第一節(jié)　引言 282
第二節(jié)　基于網(wǎng)絡(luò)鄰近法的抗新型冠狀病毒藥物發(fā)現(xiàn)283
第三節(jié)　抗新型冠狀病毒活性驗證與機制探討291
第四節(jié)　討論與結(jié)論 293
第三十三章　沙美特羅體內(nèi)外抗甲型流感病毒的藥效確證與機制研究296
第一節(jié)　引言 296
第二節(jié)　沙美特羅體內(nèi)外抗甲型流感病毒的藥效作用296
第三節(jié)　沙美特羅抗流感病毒作用機制300
第四節(jié)　討論與結(jié)論 306
第三十四章　復(fù)方一枝蒿抗流感有效成分的預(yù)測與網(wǎng)絡(luò)機制研究310
第一節(jié)　引言 310
第二節(jié)　化合物 -靶標(biāo)相互作用預(yù)測模型的建立和 CYZH有效成分預(yù)測310
第三節(jié)　復(fù)方一枝蒿抗流感有效成分的預(yù)測與驗證318
第四節(jié)　討論與結(jié)論 323
第三十五章　小柴胡湯抗人冠狀病毒感染的物質(zhì)基礎(chǔ)與網(wǎng)絡(luò)機制研究326
第一節(jié)　引言 326
第二節(jié)　小柴胡湯抗人冠狀病毒感染的有效成分發(fā)現(xiàn)328
第三節(jié)　小柴胡湯抗人冠狀病毒感染的網(wǎng)絡(luò)機制研究341
第四節(jié)　討論與結(jié)論 345
附錄349
致謝372
目　　錄