柚皮素對呼吸道張力收縮、漿液分泌的調(diào)控作用及肺部給藥的成藥性研究

　　本書是“中藥現(xiàn)代化研究系列”之一，是中山大學(xué)蘇薇薇團(tuán)隊的原創(chuàng)性研究成果。本書主要研究內(nèi)容：1.柚皮素對呼吸道張力收縮及漿液分泌的調(diào)控機制研究。包括：（1）首次證實柚皮素對呼吸道平滑肌的舒張作用主要為激活BKCa通道開放。柚皮素通過激活呼吸道平滑肌BKCa通道開放，引起K＋內(nèi)流，胞內(nèi)升高的K＋濃度引起呼吸道平滑肌細(xì)胞超極化，促進(jìn)Ca2＋濃度降低，抑制氣道平滑肌收縮，進(jìn)而促進(jìn)舒張，降低呼吸道組織張力。（2）首次證實柚皮素對呼吸道漿液分泌的調(diào)控作用主要為激活上皮細(xì)胞CFTR通道開放并增加受損CFTR、AQP1與AQP5表達(dá)。柚皮素能增加呼吸道上皮細(xì)胞胞內(nèi)cAMP濃度，激活頂膜面CFTR通道，通過基底膜面NKCC吸收及頂膜面CFTR分泌定向轉(zhuǎn)運Cl－，促進(jìn)水分轉(zhuǎn)運漿液分泌降低粘度；同時柚皮素能上調(diào)受LPS和DPM誘導(dǎo)的CFTR、AQP1與AQP5低表達(dá)，促進(jìn)離子水分轉(zhuǎn)運通道表達(dá)，調(diào)控漿液分泌。（3）首次證實柴油顆粒物引起的呼吸道漿液分泌異常主要表現(xiàn)在組織肺水腫升高、粘蛋白分泌增加及CFTR、AQP1與AQP5離子水分轉(zhuǎn)運通道表達(dá)降低等方面，同時證實柚皮素能夠逆轉(zhuǎn)DPM對呼吸系統(tǒng)漿液分泌的損傷。2.柚皮素肺部給藥的成藥性研究。包括：（1）首次從細(xì)胞滲透性、鎮(zhèn)咳藥效和藥效作用部位的藥物濃度3個方面對柚皮素與柚皮苷進(jìn)行了比較。證實了柚皮素經(jīng)肺部給藥的吸收及療效均優(yōu)于柚皮苷，為選擇柚皮素進(jìn)行后續(xù)吸入制劑的開發(fā)提供了理論依據(jù)。（2）首次通過包合技術(shù)制備了柚皮素吸入溶液劑，解決了柚皮素溶解度低的問題，所得制劑微細(xì)粒子百分比（FPF）較高，穩(wěn)定性好；并通過對體內(nèi)外吸收行為的考察，闡明了制劑經(jīng)肺部吸收的轉(zhuǎn)運機制，明確了肺部給藥的藥代動力學(xué)特點。（3）首次系統(tǒng)地考察了柚皮素吸入溶液劑的鎮(zhèn)咳量效關(guān)系和時效關(guān)系，證實了柚皮素吸入溶液劑具有起效迅速、給藥劑量少的優(yōu)勢，為制劑的臨床應(yīng)用提供理論與實驗依據(jù)。

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