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內(nèi)容簡介

　　自體嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR T 細胞）已成為難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）的重要治療手段。以CD19為靶點的CAR T淋巴瘤治療在歐美獲批，同時中國CAR T臨床研究數(shù)量已與美國并行，國內(nèi)新型CAR T細胞研發(fā)和應(yīng)用技術(shù)創(chuàng)新（如雙靶點CAR T技術(shù)、多種CAR T序貫治療等）也在不斷刷新數(shù)據(jù)，CAR T細胞的淋巴瘤治療進入常規(guī)治療范疇指日可待。隨著研究的深入和臨床應(yīng)用的增加，CAR T細胞相關(guān)毒副作用及臨床的防控管理需要逐步規(guī)范。基于2013年以來國內(nèi)多家淋巴瘤CAR T臨床研究中心的發(fā)表文獻、研究數(shù)據(jù)和會議報道，歷經(jīng)國內(nèi)多個機構(gòu)專家的反復(fù)討論，針對如何更加規(guī)范合理處置CAR T治療后的毒副作用這一主題，形成了初步的共識，并以此共識為基礎(chǔ)，進一步制定了《CAR T細胞治療NHL毒副作用臨床管理路徑指導(dǎo)原則》。本共識針對CAR T細胞治療常見的細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome， CRS）和CAR相關(guān)腦病綜合征（CRES）等毒副反應(yīng)的臨床管控路徑進行了重點闡述，除此之外，也包含了CAR T細胞治療可能出現(xiàn)的其他毒副反應(yīng)，如感染、溶瘤、噬血細胞綜合征等的臨床管控路徑。本共識參照借鑒目前國際上現(xiàn)有的CAR T細胞毒性管理共識的同時，更加注重對CAR T治療NHL過程中出現(xiàn)的特征性毒副反應(yīng)的識別與防控，如對細胞回輸后腫瘤受累部位出現(xiàn)的局灶性炎癥，即“局部細胞因子釋放綜合征”（ Local CRS，L-CRS）的識別與干預(yù)。本共識旨在能夠**程度的為臨床一線醫(yī)生判別與處理CAR T治療NHL過程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)提供幫助，盡管編者綜合了國內(nèi)20余家在CAR T治療淋巴瘤領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗與經(jīng)歷的50余位專家的意見與建議，依然難免有疏漏不足之處，有待進一步修訂和更新。

作者簡介

　　韓為東，中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心臨床醫(yī)學(xué)博士，教授，臨床腫瘤學(xué)博士研究生導(dǎo)師，國家百千萬人才-突出貢獻的中青年人才，首都科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，原總后勤部科技新星，國務(wù)院政府特貼專家。主要從事腫瘤治療抵抗機制與腫瘤免疫治療新技術(shù)與新療法的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化。依托實驗室自主研發(fā)能力，2012年創(chuàng)建了解放軍總醫(yī)院生物治療科，主要針對中晚期復(fù)發(fā)難治性血液系統(tǒng)腫瘤與多種實體瘤開展自主研發(fā)新技術(shù)與新方案的臨床治療。研發(fā)了多項自主知識產(chǎn)權(quán)的CAR T細胞治療新技術(shù)，用于血液系統(tǒng)腫瘤與實體瘤的治療，早在2012年就完成國內(nèi)首例腫瘤患者的CAR T細胞治療，引領(lǐng)了國內(nèi)該領(lǐng)域的發(fā)展；創(chuàng)建了“表觀免疫”與“錳免”等多項抗腫瘤新療法，并已在國內(nèi)多家單位推廣應(yīng)用。先后承擔(dān)科技部重大專項2項，973課題2項、863項目3項、國家自然基金重大項目1項，重點項目2項，面上項目7項，北京市生物技術(shù)前沿項目1項。獲得國家發(fā)明專利20余項。主編專著3部，包括《生物治療中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》與《腫瘤精準(zhǔn)免疫治療》等。以作者或通訊作者在JCO、Cell Res、 Blood、NAR、JNCI、STTT、Nat.Commun、CCR、JHO、eLife等國際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文170余篇，累計影響因子近1 000分。參與獲得省部級二等獎以上4項。2015年，成立了中國研究型醫(yī)院生物治療學(xué)專業(yè)委員會（二級學(xué)會），并擔(dān)任首屆主任委員。先后獲第十屆方面創(chuàng)業(yè)獎-人物獎、2020年“人民好醫(yī)生-科技創(chuàng)新典范”等多項榮譽稱號。

圖書目錄

1 基線檢查與風(fēng)險評估 1
1.1 病史采集 1
1.1.1 淋巴瘤病史 1
1.1.2 其他器官功能評估 2
1.1.2.1 體能狀態(tài)評分 2
1.1.2.2 淋巴瘤受累器官功能評估 2
1.1.2.3 其他器官功能評估 2
1.2 實驗室檢查及特殊檢查 5
1.2.1 實驗室檢查 5
1.2.2 特殊檢查 7
1.2.3 有創(chuàng)檢查 8
1.3 CAR T治療的風(fēng)險評估 9
參考文獻 10
2 毒副作用分級處置原則和推薦證據(jù)級別 12
2.1 毒副作用分級處置原則 12
2.2 推薦處置證據(jù)級別分級及說明 13
參考文獻 14
3 CRS 16
3.1 CRS分期 17
3.2 急性CRS 19
3.2.1 急性CRS的分期 19
3.2.1.1 CART細胞局部擴增期（CART細胞回輸后1～5天） 20
3.2.1.2 CART細胞溢出期（CART細胞回輸后5～10天） 20
3.2.1.3 CART細胞再分布期（CART細胞回輸后10～15天） 21
3.2.1.4 恢復(fù)期（CART細胞回輸后15～21天） 21
3.2.2 急性CRS的臨床處置 22
3.2.2.1 查體與監(jiān)護 22
3.2.2.2 實驗室檢查和特殊檢查 23
3.2.2.3 CRS的分級標(biāo)準(zhǔn) 26
3.2.2.4 急性CRS的常規(guī)臨床處置策略 29
3.2.2.5 急性CRS的對癥支持治療 33
3.2.2.6 不同器官淋巴瘤受累涉及L-CRS的處置建議 36
3.2.2.7 S-CRS累及不同系統(tǒng)的處置建議 40
3.3 遲發(fā)型急性CRS 45
3.3.1 遲發(fā)型急性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 45
3.3.2 遲發(fā)型急性CRS的處置 46
3.4 慢性CRS（回輸后≥6周仍存在或出現(xiàn)）的臨床管理 47
3.4.1 慢性CRS的定義、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷 47
3.4.2 慢性CRS的處置 48
參考文獻 49
4 CRES 54
4.1 CRES概述 54
4.2 CRES的鑒別診斷 55
4.3 CRES的分級與臨床處置 56
4.3.1 CARTOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評分體系與CRES分級 57
4.3.2 CRES的分級臨床處置 59
參考文獻 62
5 HLH/MAS 64
5.1 HLH/MAS概述 64
5.2 HLH/MAS的臨床表現(xiàn)及鑒別 65
5.3 HLH/MAS的處置建議 66
參考文獻 67
6 其他毒副作用 68
6.1 骨髓抑制 68
6.1.1 骨髓抑制分級 69
6.1.2 骨髓抑制分級處理原則 70
6.2 感染 74
6.2.1 篩選期至預(yù)處理前感染篩查項目 75
6.2.2 感染相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn) 76
6.2.3 感染類型 77
6.2.3.1 細菌感染 77
6.2.3.2 病毒感染 77
6.2.3.3 機會性感染 77
6.2.3.4 其他：不明病原感染 78
6.2.4 感染鑒別診斷 78
6.2.4.1 實驗室檢查 78
6.2.4.2 影像學(xué)檢查 79
6.2.4.3 特殊檢查 79
6.2.5 CRS與感染的鑒別診斷 80
6.2.6 預(yù)防性抗感染 81
6.2.6.1 預(yù)處理期感染預(yù)防 81
6.2.6.2 預(yù)處理后感染防控 82
6.2.6.3 特殊部位感染及處理原則 84
6.3 B細胞缺乏癥/低丙種球蛋白血癥 87
6.3.1 B細胞值計算方法 88
6.3.2 定義/范圍 88
6.3.3 處理策略 88
6.3.4 輸注頻次 89
6.3.5 高危人群 89
6.4 腫瘤溶解綜合征 90
6.4.1 定義 90
6.4.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 90
6.4.3 預(yù)防和治療 91
6.4.3.1 預(yù)防 91
6.4.3.2 治療 91
6.5 過敏反應(yīng) 93
6.5.1 高危人群：高敏體質(zhì)患者 93
6.5.2 致敏因素 93
6.5.3 處理原則 94
6.6 CAR T細胞異常增殖[11] 95
6.6.1 定義 95
6.6.2 外周血CAR T細胞擴增情況監(jiān)測 96
6.6.3 處理原則 97
6.7 二次腫瘤 97
6.7.1 流行病學(xué)結(jié)果 97
6.7.2 發(fā)生時間 98
6.7.3 處理策略 98
參考文獻 99
附錄 102