吸收與藥物開發(fā)：溶解度、滲透性和電荷狀態(tài)（第二版）

　　自 .吸收與藥物開發(fā) .第一版問世以來的９年里.藥物研究取得了許多進(jìn)展.尤其是在滲透性方面.藥物研究人員已經(jīng)描述了幾種基于靶向脂質(zhì)制劑的ＰＡＭＰＡ模型.引入新的數(shù)據(jù)處理程序來解釋下述模型中滲透性－ｐＨ依賴的關(guān)系 （梯度ｐＨ和等度ｐＨ）.如ＰＡＭＰＡ、培養(yǎng)的上皮細(xì)胞系 （如Ｃａｃｏ－２、ＭＤＣＫ）、原代內(nèi)皮培養(yǎng)細(xì)胞 [如豬腦微毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞（ＢＭＥＣ）和人ＢＭＥＣ]及嚙齒類動物原位腦灌注模型.首次報道了專門模擬血腦屏障（ＢＢＢ）滲透性的ＰＡＭＰＡ模型.也描述了用于皮膚滲透的ＰＡＭＰＡ模型.此外.在溶解度數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域也取得了一些進(jìn)展. 在第一版中.ｐＫａ和溶解度部分比較粗略.更像是綜述.而不是書籍的章節(jié).最初的滲透性篇幅較長.且主要集中在被稱為Ｄｏｕｂｌｅ－Ｓｉｎｋ的ＰＡＭＰＡ方法的發(fā)展早期階段.經(jīng)過反思.顯然需要更均衡的覆蓋面. 在第二版中.舍棄了大部分原始ＰＡＭＰＡ素材.取而代之的是基于文獻(xiàn)中所述的最近研究的模型描述和應(yīng)用.參考了我所在的ｐＩＯＮＩＮＣ ..團(tuán)隊發(fā)表的３０多篇ＰＡＭＰＡ相關(guān)論文.此外.增加了兩個新的章節(jié) ：第８章 （滲透性：Ｃａｃｏ－２ /ＭＤＣＫ）和第９章 （滲透性 ：血腦屏障）.從而極大地豐富了ｐＫ章節(jié)的內(nèi)容.詳細(xì)闡述了電位滴定技術(shù).但紫外線和其他方法的處理仍比較簡單.新的ａ原點偏移Ｙａｓｕｄａ－Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙ （ＯＳＹＳ）法揭示了如何以不同的方式處理不溶性酸和堿的新見解.迄今為止.溶解度章節(jié)已經(jīng)提出了許多處理幾乎不溶性化合物測試的實例.曾經(jīng)嘗試增加一個關(guān)于溶出度的新章節(jié).但會超出本書計劃的篇幅.因此認(rèn)為.溶解度－溶出度最好留作將來的項目進(jìn)行單獨處理. 所有的數(shù)據(jù)庫表單都經(jīng)過了審核.并更新了更多的數(shù)值.目前.ｐＫａ表已經(jīng)超過９００個條目.其中許多條目是在３７ ℃測定的.每個滲透性章節(jié)都增加了新表格.其中包括大量的Ｄｏｕｂｌｅ－ＳｉｎｋＰＡＭＰＡ、ＰＡＭＰＡ－ＢＢＢ、Ｃａｃｏ－２ /ＭＤＣＫ、多物種ＢＭＥＣ和原位腦灌注（ＰＳ）值的列表.由于第一版以來藥物研究的研發(fā)方式發(fā)生了重大變化.所以序言章節(jié).即第１章.也已更新. 基于第一版的內(nèi)容.我曾兩次在倫敦國王學(xué)院開展為期１０周的非正式課程.還在赫爾辛基大學(xué)舉辦了兩場小型教學(xué)演講.本書經(jīng)常出現(xiàn)服務(wù)于教育目的的概念.幾個藥劑學(xué)和制藥科學(xué)的大學(xué)院系根據(jù)馬丁的經(jīng)典教科書 ——— .物理藥劑學(xué)和藥學(xué) .（目前為第六版 ）開設(shè)物理藥劑學(xué)和藥劑學(xué)課程.這是一本出色的綜合教材.供學(xué)制為兩個吸收與藥物開發(fā) 學(xué)期的研究生作為入門課程使用.我曾數(shù)次在波士頓東北大學(xué)作為客座講師講授其中的一些內(nèi)容.但是.僅靠馬丁的書無法學(xué)習(xí)到如何進(jìn)行理化檢測 （如ｐＫａ、溶解度和滲透性）.因此.對于藥劑學(xué)研究生.尤其是那些即將進(jìn)入制藥行業(yè)的研究生.需要對藥物吸收相關(guān)的理化方法進(jìn)行更深入的研究.我收到了不少教授的意見.他們曾使用 .吸收與藥物開發(fā) .第一版中的部分內(nèi)容作為高級藥劑學(xué)課程的補(bǔ)充.嘗試將第二版做成教育教科書是非常誘人的.但由于時間問題.決定將其留作將來配合正文而單獨附加的小冊子.準(zhǔn)備有用的問題和答案不是一個小項目.第二版仍可作為藥劑學(xué)高級研究生課程的擴(kuò)充.并可作為藥物研發(fā)研究人員的參考書 （在某些情況下還可以用于農(nóng)業(yè)化學(xué)、環(huán)境和相關(guān)行業(yè)）.希望收到來自學(xué)術(shù)界和其他讀者的更多反饋.既可作為教學(xué)指導(dǎo).也可作為參考完善本書內(nèi)容. 第二版共分為１０章.第１章介紹了在快速變化的環(huán)境中.藥物研發(fā)的理化檢測需求.第２章以溶解度、滲透性和電荷狀態(tài)（ｐＫａ ）為基礎(chǔ).定義了基于Ｆｉｃｋ擴(kuò)散定律的通量模型.為本書其余部分奠定了基礎(chǔ).第３章涉及電離常數(shù)主題 ：如何快速、準(zhǔn)確地測量ｐＫａ常數(shù).以及可以使用哪些方法.相比第一版的較短篇幅.本章完全重寫.第４章是關(guān)于測量分配系數(shù)ｌｏｇＰ和ｌｏｇＤ的實驗方法.這一章包含了對Ｄｙｒｓｓｅｎ雙相電位滴定法的描述.該法仍然是用于測量可電離分子ｌｏｇＰ的 “黃金標(biāo)準(zhǔn) ”技術(shù).ｌｏｇＰ具有獨特的１０個數(shù)量級范圍 （從－２到８）.第５章討論了脂相是由磷脂雙層形成的脂質(zhì)體組成的分配系數(shù)這一專題.本章內(nèi)容與第一版大致相同.第６章介紹了溶解度的測量.內(nèi)容上有廣泛的擴(kuò)展.第７章介紹了一種高通量人工膜滲透性測量方法 ———ＰＡＭ￣ＰＡ.該方法最初由ＭａｎｆｒｅｄＫａｎｓｙ及來自Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅ的同事采用.這一章進(jìn)行了重大修改.仍是關(guān)于迅速發(fā)展的重要主題的深層次說明.本章列出了數(shù)百個原始測量結(jié)果.第８章考慮使用上皮細(xì)胞模型.如Ｃａｃｏ－２和ＭＤＣＫ進(jìn)行滲透性測量.第９章考慮使用內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)的細(xì)胞模型進(jìn)行滲透性測量.并試圖將這些與管腔滲透性的動物原位腦灌注測量相關(guān)聯(lián).第１０章總結(jié)了簡單的理化性質(zhì)近似值.本書在編寫過程中參考了大量資料.包括超過１３５０篇的參考文獻(xiàn)、２００多幅圖和２００多頁表格.

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